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Oseltamivir

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Domaine d'expertise - pharmacie

L'oseltamivir est un principe actif contre les virus de la grippe de type A (comme le virus de la grippe aviaire H5N1) et de type B. L'effet est basé sur une inhibition de l'enzyme virale neuraminidase, sans laquelle le virus ne peut pas être libéré de la cellule hôte - le la propagation et la reproduction du virus dans l'organisme sont donc supprimées.Comme l'oseltamivir se lie au centre actif de l'enzyme, il agit contre tous les sous-types de neuraminidase. En plus de l'oseltamivir, il existe un autre inhibiteur de la neuraminidase, le zanamivir, avec un effet très similaire.

Dans le passé, la substance de départ de l'oseltamivir ne pouvait être obtenue qu'à partir d'anis étoilé, mais un procédé de fabrication synthétique a également été développé. L'oseltamivir doit être pris dans les deux jours suivant l'apparition des premiers symptômes, il réduira ensuite les symptômes ; la grippe prend un cours plus léger et les infections secondaires causées par des bactéries telles que les pneumocoques sont moins fréquentes. Cependant, si les inhibiteurs de la neuraminidase sont pris trop souvent ou trop longtemps, une résistance peut également se développer.

Voir aussi : neuraminidase, zanamivir


Vous avez recherché : phosphate d'oseltamivir

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Contenu

L'azoture d'acyle est généralement fabriqué à partir de la réaction de chlorures d'acide ou d'anydrides [6] avec de l'azoture de sodium ou de l'azoture de triméthylsilyle. [7] Les acyl azotures sont également obtenus en traitant des acylhydrazines avec de l'acide nitreux. [8] Alternativement, l'azide d'acyle peut être formé par la réaction directe d'un acide carboxylique avec l'azide de diphénylphosphoryle (DPPA). [9]

On croyait que le réarrangement de Curtius était un processus en deux étapes, avec la perte d'azote gazeux formant un acyl nitrène, suivie d'une migration du groupe R pour donner l'isocyanate. Cependant, des recherches récentes ont indiqué que la décomposition thermique est un processus concerté, les deux étapes se déroulant ensemble, en raison de l'absence de toute insertion ou ajout de nitrène par des produits observés ou isolés dans la réaction. [10] Les calculs thermodynamiques soutiennent également un mécanisme concerté. [11]

La migration se produit avec une rétention complète de la configuration au niveau du groupe R. L'aptitude migratoire du groupe R est à peu près tertiaire & gt secondaire

aryle & gt primaire. L'isocyanate formé peut ensuite être hydrolyse pour donner une amine primaire, ou subir une attaque nucléophile avec des alcools et des amines pour former respectivement des carbamates et des dérivés d'urée.

Des recherches ont montré que le réarrangement de Curtius est catalysé à la fois par les acides de Brønsted [12] et de Lewis, via la protonation ou la coordination avec l'atome d'oxygène acyle respectivement. Par exemple, Fahr et Neumann ont montré que l'utilisation de catalyseur au trifluorure de bore ou au trichlorure de bore réduit la température de décomposition nécessaire au réarrangement d'environ 100°C, et augmente considérablement le rendement en isocyanate. [13]

Modification du réarrangement photochimique

La décomposition photochimique de l'azoture d'acyle est également possible. [14] Cependant, le réarrangement photochimique n'est pas concerté et se produit à la place par un intermédiaire de nitrène, formé par le clivage de la faible liaison N-N et la perte d'azote gazeux. Le nitrène hautement réactif peut subir diverses réactions au nitrène, telles que l'insertion et l'addition de nitrène, donnant des produits secondaires indésirables. [15] Dans l'exemple ci-dessous, l'intermédiaire nitrène s'insère dans l'une des liaisons C-H du solvant cyclohexane pour former du N-cyclohexylbenzamide en tant que produit secondaire.

Dégradation de Darapsky Modifier

Dans une variante appelée le Dégradation de Darapsky, [16] ou Synthèse Darapsky, un réarrangement de Curtius a lieu comme l'une des étapes de la conversion d'un -cyanoester en un acide aminé. L'hydrazine est utilisée pour convertir l'ester en acylhydrazine, qui est mise à réagir avec de l'acide nitreux pour donner l'acyl azoture. Le chauffage de l'azoture dans l'éthanol donne le carbamate d'éthyle via le réarrangement de Curtius. L'hydrolyse acide donne simultanément l'amine du carbamate et l'acide carboxylique du nitrile, donnant l'acide aminé produit. [17]

Réaction plus forte Modifier

La migration photochimique de type Curtius et le réarrangement d'un azoture phosphinique forment un métaphosphonimidate [18] dans ce qui est également connu sous le nom de Plus de réaction (du nom du Dr Martin Harger de l'Université de Leicester). [19] Ceci est suivi d'une hydrolyse, dans l'exemple ci-dessous avec du méthanol, pour donner un phosphonamidate.

Contrairement au réarrangement de Curtius, il existe un choix de groupes R sur l'azoture phosphinique qui peuvent migrer. Harger a découvert que les groupes alkyle migrent préférentiellement vers les groupes aryle, et cette préférence augmente dans l'ordre méthyle & lt primaire & lt secondaire & lt tertiaire. Ceci est probablement dû à des facteurs stériques et conformationnels, car plus le groupe R est volumineux, moins la conformation est favorable à la migration phényle. [20]

Le réarrangement de Curtius tolère une grande variété de groupes fonctionnels et a une utilité synthétique significative, car de nombreux groupes différents peuvent être incorporés en fonction du choix des nucléophiles utilisés pour attaquer l'isocyanate.

Par exemple, lorsqu'elle est effectuée en présence de tert-butanol, la réaction génère des amines protégées par Boc, intermédiaires utiles en synthèse organique. [21] [22] De même, lorsque la réaction de Curtius est effectuée en présence d'alcool benzylique, des amines protégées par Cbz sont formées. [23]

Triquinacène Modifier

R.B. Woodward et al. utilisé le réarrangement de Curtius comme l'une des étapes de la synthèse totale du polyquinane triquinacène en 1964. Après hydrolyse de l'ester dans l'intermédiaire (1), un réarrangement de Curtius a été effectué pour convertir les groupes acide carboxylique en (2) aux groupes carbamate de méthyle (3) avec un rendement de 84 %. D'autres étapes ont ensuite donné du triquinacène (4). [24]

Dans leur synthèse du médicament antiviral oseltamivir, également connu sous le nom de Tamiflu, Ishikawa et al. ont utilisé le réarrangement de Curtius dans l'une des étapes clés de la conversion de l'azoture d'acyle en groupe amide dans la molécule cible. Dans ce cas, l'isocyanate formé par le réarrangement est attaqué par un acide carboxylique pour former l'amide. Les réactions ultérieures pourraient toutes être réalisées dans le même réacteur pour donner le produit final avec un rendement global de 57 %. Un avantage important de la réaction de Curtius mis en évidence par les auteurs était qu'elle pouvait être réalisée à température ambiante, minimisant ainsi le risque de chauffage. Dans l'ensemble, le programme était très efficace, ne nécessitant que trois opérations « à un seul pot » pour produire ce médicament important et précieux utilisé pour le traitement de la grippe aviaire. [25]

Diévodiamine Modifier

La dievodiamine est un produit naturel de la plante Evodia rutaecarpa, largement utilisée en médecine traditionnelle chinoise. La synthèse totale sans groupe protecteur de la diévodiamine d'Unsworth et al utilise le réarrangement de Curtius dans la première étape de la synthèse, catalysée par le trifluorure de bore. L'isocyanate activé réagit alors rapidement avec le cycle indole dans une réaction de substitution aromatique électrophile pour donner l'amide avec un rendement de 94 %, et les étapes suivantes donnent la diévodamine. [26]


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